Erkekte Meme Kanseri

Erkek meme kanseri hastalarının çoğu mastektomi ile tedavi edilirken, kadın hastaların ise 2/3’ü meme koruyucu cerrahi( MKC) ile tedavi edilmektedir. Kadın ve erkeklerde, M ve MKC arasında gözlenen bu farklılık, erkeklerde memenin küçük oluşundan dolayı güvenli cerrahi sınır ile tümörün çıkarılmasının çoğu zaman mümkün olamayışı, EMK’nin çoğu zaman santral lokalizasyonda oluşu ve meme ucu ve areolanın tutulması nedeni ile tedavide meme ucu ve areola kompleksin çıkarılmasının gerekliliği ve MKC’nin erkeklerde sınırlı estetik sonuçlarının varlığı nedeni iledir.

1970’lerden önce radikal mastektomi EMK’nin tedavisi için altın standarttı. İlerleyen dönemlerde ise modifiye radikal mastektomi, radikal mastektomiden daha sık uygulanır olmuştur.

Mastektomi ve MKC arasında benzer survi oranlarına rağmen; evre 3 MK’de, neoadjuvan tedavi almış olsa bile büyük invaziv tümörlerde (5cm’den büyük), paget hastalığı olanlarda, RT sonrası gelişen lokal nüks varlığında ve inflamatuar meme kanserlerinde mastektomi önerilmektedir.

Aksiller diseksiyon ile birlikte M, erkek meme kanseri için en sıklıkla uygulanan tedavi şeklidir ve bu tedavi, diğer alternatif tedavilerle karşılaştırıldığında postoperatif sağkalım oranlarında artış ile birliktedir.

Ancak MKC’nin kullanımı giderek artmaktadır ve kadın meme kanserleri için benzer endikasyonlar ile EMK’de de kullanılmaktadır. Meme koruyucu cerrahi, M ile benzer onkolojik sonuçlar nedeni ile EMK için makul bir tedavi yaklaşımıdır. 

Genellikle erkekler tarafından, M’nin kozmetik sekeli problem olarak görülmez, ama bazıları daha az morbid bir cerrahi düşüncesi ile MKC’yi tercih edebilir. Meme koruyucu cerrahi ve adjuvan RT, erken evre ( T1-T2, N0-N1), uygun ve seçilmiş meme kanserli hastalarda uygulanır. Bununla birlikte, MKC uygulanan erkek hastalarda, radyoterapiye (RT) uyum oranlarının düşük olması nedeni ile, bir cerrahi tedavi stratejisi seçerken EMK’li hastalarda iyi bilgilendirme yapılmalı ve hasta ile ortak karar alınmalıdır.

Genelde MKC, mastektomiye eşit sağkalım oranları sağlaması, kozmetik olarak kabul edilebilir bir meme elde edilmesi ve düşük rekürrens oranları nedeni ile tercih edilebilir. Ancak MKC, daha küçük bir cerrahi ile erken evre meme kanserinde uygun olsa da, postoperatif takiplerde, minimal kalan meme dokusu nedeni ile mamografi ile takiplerde güçlüğe yol açabilir.

Ayrıca MKC, 80 yaşın üzerinde 4. evre veya bilinmeyen bir evrede olan hastalarda da tedavi seçimi olarak önerilebilir.

Meme ucu (nipple) ve areola koruyucu mastektomi (NAKM), EMK hastalarında uygulanabilir. Literatürde NAKM’nin kullanımı oldukça az sayıda, vaka sunumları şeklindedir. Lanitis ve ark. santral lokalizasyonlu, 1 cm çaplı, evre 2, invaziv duktal karsinom olan bir hastaya NAKM uygulamışlar ve 8 yıllık takipte rekürrens saptamamışlardır. Jinekomasti nedeni ile opere edilen bir hastada insidental saptanan bilateral duktal karsinoma insitu sonrası, bilateral NAKM sonrası 18 aylık takipte rekürrens görülmemiştir.

Proflaktik Mastektomi

Proflaktik mastektomi; MK tanısı almış hastada, sağlıklı diğer memeye uygulanabildiği gibi, BRCA 2 mutasyon taşıyıcılığı gibi MK gelişme riski yüksek hastalarla, rekürren MK varlığında her iki memeye uygulanır. Çalışmalar bilateral mastektomi ile tedavi edilen ve profilaktik mastektomi uygulanan EMK’li hastaların sayında artışı göstermektedir.

Bunun nedenlerinin; genetik testlerin kullanılmasındaki artış ve manyetik rezonans görüntülemenin kullanılması ve diğer memede kanser gelişme korkusuna bağlı olduğu düşünülmektedir.

Aksillaya Yaklaşım ve Sentinel Lenf Nodunun Rolü

Meme kanserinde, lenf nodlarının (LN) değerlendirilmesi; hastalığın evresinin ortaya konulması ve tedavi yaklaşımının belirlenmesi açısından önemlidir. Sentinel lenf nodu biyopsisi (SLNB), meme kanserli kadınlarda standart bir yaklaşımdır. Erkeklerde, aksiller LN diseksiyonu sonrası oluşabilecek, postoperatif lenfödem gelişimi, parestezi, omuz ve kolun hareketlerinde kısıtlılık gibi komplikasyonlar kadınlarla benzerdir. Sentinel lenf nodu örneklemesi, daha az sayıda LN’nun çıkarılmasını sağlar ve LN diseksiyonuna bağlı gelişebilecek bu komplikasyonları minimize eder.

Erkek meme kanserinde, İlk SLNB, Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi’nden, 1999 yılında Hill ve ark. tarafından raporlanmıştır.

2004 yılında yapılan bir çalışmada; SLNB, meme kanserli ve klinik olarak aksiller LN negatif bütün erkek hastalarda rutin önerilmiştir.

Çalışma raporları, 2006-16 arasında SLNB kullanımında %27'lik bir artış olduğunu göstermektedir. Sentinel lenf nodu biyopsisi kullanımına ilişkin yeni bir çalışmada, 354 EMK hastasının %53'üne SLNB uygulanmıştır. Bu oran, önceki çalışmalara kıyasla daha yüksekti. Ancak genel olarak, SLNB kullanımı, giderek artmakla birlikte, ALND, hala erkeklerde daha yaygın kullanılan bir prosedür olmaya devam etmektedir.

Çoğu EMK hasta, M ile birlikte SLNB ile aksiller LN’nun değerlendirilmesi ve pozitif LN varlığında aksiller LN diseksiyonu ile tedavi edilir. Yetmişsekiz erkek hasta üzerinde yapılan bir çalışmada SLNB’nin kullanımından sonra ortalama 28 aylık takipte aksiller rekürrens görülmemiştir.

Benzer şekilde, 32 EMK hastası ile yapılan başka bir çalışmada, %100 oranında SL nodları tespiti ve 30 aylık takipte meme veya aksiller nüksün olmadığı bildirilmiştir. Bu çalışmanın sonuçlarına dayanarak yazarlar, klinik olarak negatif LN olan EMK hastalarında, SLNB'nin uygulanmasını önermişlerdir. Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) ayrıca SLNB'nin, ALND’ndan daha az komplikasyona yol açtığını belirtmektedir.

Amerikan Klinik Onkoloji Derneği, 70 yaşında veya daha genç, klinik olarak LN negatif ve önemli komorbiditesi olmayan erkek hastalara SLNB’ni önermektedir.

Cerrahi Onkoloji Derneği (SSO) ise, 70 yaş ve üzerinde, cN0, HER2(+) kanseri olan ve hormon tedavisi gören hastalarda, yayınlanan çoklu çalışmalarda, SLNB yapmamanın kanser mortalitesini ve lokal rekürrensi arttırmadığı sonucuna dayanarak SLNB'nin rutin kullanımını önermemektedir.

Radyoterapi

Erkek meme kanserinde, radyoterapi (RT) kriterleri, EMK için verilerin sınırlı oluşundan dolayı genellikle kadın meme kanserine ait bilgilerden elde edilmiştir.

Kadın meme kanserlerinde olduğu gibi; EMK’lerinde de, adjuvan RT; MKC sonrası, T3 veya T4, MK hastaları ile aksiller nodal tutulumu olan, göğüs duvarı invazyonu olan veya NA kompleksinin tutulduğu ileri evre hastalarda yapılan M sonrası uygulanmaktadır.

Evre 1-3 EMK’li, 6217 hastanın olduğu retrospektif bir çalışmada; MKC sonrası, RT alan hastalarda; %70 oranında azalmış mortalite oranları bildirilmiştir. Yine aynı çalışmada, Evre 3 EMK için yapılan mastektomi sonrasında uygulanan adjuvan RT’nin yararlılığı bildirilmiş ve bu standart bir tedavi olarak önerilmiş ve uygulanmıştır.

Kanser ve lösemi grubu B’nin(CALGB) yaptığı, endokrin tedavi ile tedavi edilen ER (+), erken evre hastalığı olan 70 yaş ve üzeri 752 EMK’li hastanın retrospektif analizini içeren bir çalışmada, tek başına MKC yapılan hastalarla ve MKC + RT alan hastalar veya MKC (tek başına veya RT ile) yapılan hastalarla ve mastektomi yapılan hastalar karşılaştırılmış ve gruplar arasında genel sağ kalımda anlamlı farklılık saptanmamıştır.

Yetmişbeş EMK’ni içeren bir diğer çalışmada ise; postmastektomi RT uygulanan 46 hastada lokal rekürrenssiz sağ kalımda anlamlı bir artış saptanırken, genel sağ kalımlarında ise bir farklılık saptanmamıştır.

Amerika Birleşik Devletlerinde ulusal kanser verileri kullanılarak yapılan bir çalışmada 2004-2014 yılları arasında evre 1-3, 10,873 hastanın alındığı bir çalışmada; hastaların % 24’üne MKC uygulanmış ve MKC’ye giden bu hastaların da %70’i cerrahi sonrası RT almışlardır.

Bu çalışmada, evresi ne olursa olsun, MKC’ye giden hastalarda, adjuvan RT’nin genel sağ kalım yararlılığında artış bulunmuş ve kadın MK’lerinde standart tedavi yaklaşımı olan MKC sonrası RT uygulanması erkek meme kanserlerinde de önerilmiştir.

Sistemik Tedavi

Erkek meme kanserinin nadir oluşu, prospektif randomize çalışmaların olmayışı nedeni ile EMK’li hastalar için kullanılan sistemik tedavi ile ilgili veriler sınırlıdır ve EMK hastalarının sistemik tedavisi, kadın meme kanseri hastalarının tedavisindeki temeller üzerine oturtulmuştur.

Adjuvan Kemoterapi

Erken evre EMK’nin çoğu, cerrahi tedavi ve takiben adjuvan hormon tedavi(HT), kemoterapi(KT) veya cerrahi sonuçlara, hormon reseptörü durumuna ve prognostik faktörlere bağlı olarak radyoterapi ile tedavi edilirler.

Klinisyenlerin kemoterapi ile ilgili seçimleri, tümörün büyüklüğü, lenf nodu tutulumu, hormon reseptörü, HER 2 durumu, kanserin biyolojik durumu gibi klinikopatolojik risk faktörlerine göre değişir. Bazı gözlemsel çalışmalar, adjuvan KT alan erkeklerde mortalite ve rekürrens oranlarının azaldığını göstermiştir. Lenf nodu pozitifliği olan, Evre 2 meme kanserli 31 erkek hasta üzerinde yapılan tek bir prospektif çalışmada; bütün hastalara mastektomi uygulanmış ve sonrasında hastalar 12 kür siklofosfamid, metotreksat ve fluorourasil (CMF) almışlardır. Hastaların 20 yıllık takipleri sonucunda5,10,20 yıllık sağkalım oranlarının arttığı gösterilmiştir .

Rekürrens için yüksek risk taşıyan hastalar da, adjuvan KT’den fayda görebilirler. Bu yüksek risk kriteleri; LN pozitifliği, tümörün yüksek gradı ve tümör boyutunun büyük oluşudur.

Bir retrospektif kohort çalışmada 1944-2001 yılları arasında tedavi edilmiş LN (+) 135 erkek hastada, antrasiklin bazlı adjuvan KT kullanımının anlamlı olmamakla birlikte daha iyi sonuçları bildirilmiştir.

Son yıllarda yayınlanan retrospektif bir kohort çalışmada, (Uluslararası Erkek MK Programı), 1990 ve 2010 yılları arasında teşhis edilmiş, histolojik olarak kanıtlanmış MK'i olan erkek hastaların verileri sunulmuştur. Bu çalışmada 245 (29.8%) hastaya adjuvan KT verilmiştir. Bu hastaların 105’i (42.3%) antrasiklin bazlı KT, 79’u (32.3%) antrasiklin ve taksan bazlı KT ve 36’sı (14.6%) CMF ile tedavi edilmiştir. Çalışmada, antrasiklin bazlı KT kullanımı yönünde artan bir eğilimin gözlemlendiği ifade edilmiştir (P < 0.001).

Evre 2 ve 3, 10873 EMK hastası üzerinde yapılan bir kohort çalışmada ise, KT’nin daha iyi bir sağkalım sağladığı bildirilmiştir. Yine aynı çalışmada, Oncotype Dx rekürren skorunun kullanımının KT kullanımına karar vermede yardımcı olduğu ve RS >31 olan hastalarda; RS<18 olan hasta grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek oranda KT kullanıldığı bildirilmiştir (72.7% & 4.7%, p<0.001) .

Adjuvan Hormonal Tedavi

Meme kanserleri, östrojen reseptörü (ER), progesteron reseptörü(PR), human epidermal growth faktör reseptör 2 (Her 2) gibi tümör alt gruplarına ayrılır. Kadın MK’lerinde; prognozun değerlendirilmesinde, KT’nin kullanımında, hormonal tedavide (HT) ve hedefe yönelik tedavilerde bu tümör subtipleri kullanılır. Erkek meme kanserinde ise tedavi, KMK için belirlenen bu protokollere göre uygulanır.

Erkeklerde, HER2 (+) ve triple (-) meme kanseri nadirdir. ( %10-15 ve % 3-5 ) Bu subtipleri taşıyan hastalar, kadın meme kanserindeki gibi kötü prognoza sahiptir.

Julieta ve ark’nın, 2389 hasta üzerinde yaptıkları bir çalışmada; hastaların %84.1’i HR (+) / HER 2 (-), %12.7’si HR(+) / HER2 (+), %2.3’ü üçlü (-), % 0.8’i HR (-) / HER 2 (+) bulunmuştur.

Erkek MK’nin çoğu, ER ve androjen reseptörü (AR) içerirler. Bu nedenle HT, EMK’nin tedavisinde kullanılır. Tamoksifen, 1970’lerin sonundan beri KMK’nin HT’sinde kullanılmaktadır. Tamoksifen’in EMK’de kullanımına dair ilk raporlar Ribeiro ve ark. tarafından tanımlanmıştır. Birkaç retrospektif çalışmada ER ve PR (+) EMK hastalarında HT’nin faydalı olduğu gösterilmiştir (56,55). Otuzsekiz erkek hastayı içeren bir Amerikan kohort çalışmasında tamoksifen kullanılmasının, tamoksifen kullanılmayan grupla karşılaştırıldığında rekürrens oranında azalma ve sağkalım oranlarında artışa yol açtığı bildirilmiştir.

Bir prospektif Alman çalışmasında 316 ER (+), EMK hastalarında 39 aylık ortalama takip süresi ile rekürrens ve ölüm oranları; adjuvan tamoksifen almayan hastalarda kötü bulunmuştur.

Standart adjuvan HT, HR (+) hastalarda 5 yıl süre ile günde 20 mg tamoksifen’in oral kullanılmasıdır. Ancak prognostik faktörlere göre tamoksifen kullanım süresi 10 yıla kadar uzatılabilir. Ancak tamoksifen erkeklerde iyi tolere edilemez. Sıcak basması, seksüel disfonksiyon, kilo alma, depresyon, uykusuzluk, derin ven trombozu gibi yan etkiler nedeni ile hastaların %25’i tedaviyi erken sonlandırmaktadır.

Tamoksifen’in kontrendike olduğu erkek hastalarda. gonadotropin releasing hormon agonisti (GnRH), aromataz enzim inhibitörü(Aİ) ile kombine kullanılabilir. Postmenapozal kadınlarda Aİ’nün östradiol üzerinde anlamlı supresyonuna karşılık, EMK’nde östradiol süpresyonu tam değildir.

Erkek meme kanserinde potansiyel HT ajanları olarak, bicalutamid, abirateron asetat, enzalutamide gibi antiandrojen ilaçlar üzerinde çalışılmaktadır. Son zamanlarda, AR’nin meme kanseri gelişimi ve büyümesindeki rolü ve tedavide antiandrojen ilaçların kullanılmasına artan bir ilgi vardır.

Meme kanserli hastalar için AR’nin rolü, prostat kanserine göre daha az anlaşılmıştır. Prostat kanseri ve meme kanseri, hem fenotip hem de biyoloji açısından geniş bir heterojeniteye sahip, hormona duyarlı kanserler olarak benzerlikleri paylaşır. 

Androjen sentezini ve AR yolunu hedeflemek, prostat kanseri tedavisinin merkezi olmuştur ve olmaya devam etmektedir. Bununla birlikte, androjen inhibisyonunun AR-güdümlü ER/PR (-) MK'li kadınlar için klinik yararı olduğu ve bunun meme kanserinin moleküler alt tipine bağlı olduğu faz 2 çalışmalarla bildirilmiştir. Androjen reseptörü eksenini hedefleme, sonuçta EMK’de uygulanabilecek yeni tedavilerin geliştirildiği bir alandır.

Neoadjuvan Tedavi

Kadınlarda lokal ileri meme kanserinde, cerrahi öncesi KT verilerek tümörün evresi küçültülür ve mastektomi yapılması çoğu zaman mümkün hale gelir. Meme kanserli bazı erkek hastalarda neoadjuvan HT, mastektomiye gerek kalmadan geniş bir kanser eksizyonuna ve primer cilt kapatma ile daha küçük bir cerrahiye olanak tanıyabilir.

Östrojen reseptörü pozitif, büyük tümörü olan erkek hastalar üzerinde endokrin neoadjuvan HT’nin uygulandığı prospektif çalışma yoktur. Onun yerine neoadjuvan KT uygulanan bir kaç çalışma vardır. Erkek MK için öneriler postmenapozal kadın MK’deki gibidir.

ASCO, HR (+), HER 2 (-) ileri evre veya metastatik EMK’de, visseral tutulum olan vakalarda ve hızlı progresif hastalıkta ilk tedavi olarak HT’yi ( tamoksifen, Aİ, GnRH anologları (Goserelin) ve fulvestrant), ayrıca KMK’de olduğu gibi siklin bağımlı kinaz 4/6 inhibitörlerinin kullanımını önermektedir.

Hedefe Yönelik Tedavi

Moleküler biyoloji ve immünoterapinin ortaya çıkışı, hastanın ve hastalığın bireysel özelliklerine göre uyarlanmış tedaviler sağlayarak hedefe yönelik tedaviyi mümkün kılmıştır. 

HER2'nin aşırı ekspresyonu, MK'nin patofizyolojisinde yer alır ve tedaviyi belirleyen biyolojik belirteci temsil eder. HER2'yi hedefleyen bir rekombinant antikor olan trastuzumab, HER2 (+) MK'nin tedavisi için onaylanan ilk biyolojik ilaçtır.

Şu anda mevcut başka anti-HER2 ajanları olmasına rağmen (örn. pertuzumab ve lapatinib), trastuzumab bu hastalık alt tipinin tedavisi için altın standart olmaya devam etmektedir.

HER 2 eksprese eden meme kanserlerinin; anöploidi, yüksek hücre proliferasyon hızı, artmış tümör büyüklüğü, lenf nodu metastazı ve beyin metastazına yatkınlık ile yüksek oranda agresif davranışlı olduğu bilinir.

Erkek meme kanserinde, Her-2 (+)’liği nadirdir ve anti Her-2 ajanların kullanıldığı yüksek riskli, erken evre yanlızca bir kaç vaka sunulmuştur.

Adjuvan kullanım ile ilgili olarak, bugüne kadar HER2(+) EMK hastaları için belirlenmiş standart bir tedavi yoktur. Yüksek maliyet ve güvenlik verileri göz önüne alındığında, adjuvan trastuzumab, araştırma amaçlı ve yalnızca yüksek riskli HER2(+), EMK vakaları için düşünülmelidir. 

Özellikle HER2(+) lokal ileri kadın MK’nde, trastuzumab, kemoterapinin yanında neoadjuvan tedavi olarak sunulmakta ve cerrahi sonrası adjuvan tedavi olarak devam ettirilmektedir.

Şimdiye kadar, EMK için neoadjuvan trastuzumab bazlı tedaviye ilişkin hiçbir veri yoktur. Bununla birlikte, neoadjuvan veya metastatik ortamda, trastuzumab temelli tedavi, MK'li bir kadınla aynı temelde düşünülebilir. Çünkü tedaviye yanıtın erkekler ve kadınlar için farklı olduğu gerçeğini destekleyen hiçbir veri yoktur.

Metastatik EMK için trastuzumab’ın kısa süreli kullanımına kısmi bir cevap gösterilmiştir. İleri evre EMK hastalarda trastuzumab ve anastrazol kombinasyonuna ilgi artmakta ve kombine tedavide %20, yalnızca trastuzumab tedavisi ile % 7 cevap alındığı gösterilmiştir. NCCN ve ASCO tarafından, yüksek riskli HER2(+) EMK için trastuzumab önerilmektedir .

Metastatik Meme Kanserinde Tedavi

Metastatik EMK’nin tedavisi için prospektif verilerin olmamasına rağmen kadın meme kanserleri ile aynı prensiple tedavi edilir. Erkek MK’lerinin çoğu HR(+) dir, ve bu hastalarda ilk seçenek olarak HT tercih edilir.

ASCO önerilerine göre ileri evre ve metastatik, HR(+) meme kanserleri, ilk seçenek olarak HT ile tedavi edilir ve hızlı progrese olan ve visseral tutulum olan MK’de KT uygulanır (58). Hormonterapi için, bir kontrendikasyon yoksa tamoksifen kullanılır. Diğer seçenekler ise; tek başına Aİ kullanımı veya tek ajana göre daha iyi sonuç alındığı çalışmalarla gösterilmiş olan Aİ ile kombine GnRH agonisti kullanılmasıdır. Hormon reseptörü (+), HER-2 (-), visseral tutulumu olmayan EMK’de de, NCCN, bu kombine kullanımı önermektedir.

Selektif ER antagonisti Fulvestrant ile tedavi edilen 23 erkek hastada %26 kısmi cevap elde edilmiş ve cevap oranı kadınlarla benzer bulunmuştur. Food and drug administration (FDA), siklin D kinaz 4/6 inhibitörü (CDK4/6) palbosiklib’in, Aİ veya Fulvestran ile kombine kullanımını önermiştir.

Gen Ekspresyon Profili

Oncotype Dx veya Mammaprint gibi gen ekspresyon testleri, HR(+) olan kadınlarda, hastalığın rekürren riskini ortaya koymak ve adjuvan tedavi yararlılığını belirlemek için rutin kullanılır.

Oncotype Dx Rekürren Skoru (RS) kullanılması, EMK’de kemoterapinin kullanımına ilişkin karar vermede kullanılabilir.

Massarweh ve ark. yaptıkları bir çalışmada, HR (+)/HER 2 (-) MK kadın ve erkeklerin 21 gen skorlarını değerlendirdikleri bir çalışmada erkeklerde RS anlamlı olarak 31 ve üzerinde yüksek bulunmuştur (%12.4 & %7.4). Oncotype Dx skorunun dağılımı kadınlardakine benzerdir ve EMK’nin tedavisinde kullanımı giderek artmaktadır.

Ancak bu pratiğin tam anlaşılabilmesi için uzun dönem sonuçların beklenmesi gerekmektedir.